Vaccini contro i tumori e autofagia

Non è sicuramente appropriato avere aspettative miracolistiche, ma le nuove tecnologie immunologiche, tra cui i cosiddetti vaccini, aprono prospettive molto incoraggianti nella terapia contro i tumori. Oggi le sperimentazioni seguono tre diverse strategie: il vaccino personalizzato disegnato sul singolo individuo; il vaccino su più tumori che cerca di unire tumori diversi con un possibile bersaglio comune; la combinazione del vaccino a mRna con altre strategie terapeutiche immunologiche, in particolare con le cellule Car-T.
Per quanto riguarda i vaccini a mRna, si cerca di “insegnare” alle cellule del nostro organismo a produrre l’esatta proteina capace di scatenare il sistema immunitario contro il tumore che si vuole combattere.
I vaccini personalizzati contro il cancro necessitano dell’esecuzione di una biopsia del tumore del paziente da inviare in laboratorio. Ciò per individuare le mutazioni genetiche che caratterizzano le cellule malate, rispetto alle cellule sane.
La seconda fase consiste nella selezione affidata ad un algoritmo che identifica quali sono le mutazioni che guidano la crescita del tumore, sulle quali intervenire per “ordinare” la risposta del sistema immunitario contro la neoplasia. Il terzo step consiste nel creare una o più molecole di mRna che, inoculate nel nostro organismo, inducono la sintesi delle proteine che possono evocare la maggiore risposta immunitaria contro il tumore. Si punta quindi a far produrre al nostro corpo gli antigeni più specifici, come è stato fatto con la proteina spike del Sars-Cov-2.
Nel caso dei vaccini, gli mRna vengono infatti usati dall’organismo per produrre proteine o frammenti di proteine identici a quelli identificati sulle cellule tumorali. Il sistema immunologico viene quindi istruito a combattere il cancro “da dentro”. L’azienda Moderna ha dichiarato ai media che entro il 2030 saranno disponibili vaccini contro molti tipi di cancro.
Ricerche condotte nel nostro Cnr, pubblicate su Autophagy, hanno identificato una molecola in grado di bloccare i meccanismi di riciclo delle proteine e di riproduzione delle cellule tumorali. Questa molecola (SM15) impedisce una fase specifica dell’autofagia e, allo stesso tempo, blocca la mitosi. L’ autofagia cellulare è il processo attraverso il quale i componenti danneggiati delle proteine vengono riutilizzati per la costruzione di nuove molecole proteiche. L’inibizione selettiva dell’autofagia determina quindi, per le cellule tumorali, l’impossibilità di riprodursi e di rigenerarsi, causandone la morte. L’attività della proteina SM15 impedisce anche la degradazione e il riciclo di materiali deteriorati. Durante la mitosi, la stessa molecola si inserisce nelle regioni responsabili del movimento dei cromosomi, producendo cellule figlie fortemente sbilanciate nel numero di cromosomi, che muoiono in breve tempo. 

L’esempio della terapia contro il melanoma

Al meeting annuale dell’American Association for cancer research sono stati presentati i dati finali di uno studio denominato Keynote-942 su una nuova terapia del melanoma ad alto rischio, dopo resezione. Questo mRna-4157 rappresenta una terapia adiuvante, neoantigenica, individualizzata, sperimentale. Questa, in combinazione con pembrolizumab, ha dimostrato una sopravvivenza libera da recidiva significativamente superiore rispetto alla sola terapia con pembrolizumab. L’associazione ha ridotto nella popolazione in studio il rischio di recidiva o morte del 44%. Le aziende congiuntamente coinvolte, Moderna e Merck, hanno annunciato che espanderanno rapidamente la sperimentazione ad altri tipi di tumore, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule. L’mRna-4157 rappresenta una nuova terapia sperimentale basata sull’Rna messaggero. È costituita da un singolo mRna sintetico che codifica fino ad un massimo di 34 neoantigeni. È stato progettato e prodotto sulla base della firma mutazionale unica della sequenza di Dna del tumore del paziente. Dopo la somministrazione nell’organismo, le sequenze di neoantigeni codificate dall’mRna vengono tradotte per via endogena e sottoposte al processamento e alla presentazione alle cellule immuno-competenti. Ciò rappresenta un passo fondamentale per stimolare l’immunità adattativa. La terapia è quindi progettata per innescare il sistema immunitario, in modo che un paziente possa generare una risposta antitumorale su misura, specifica per la sua firma mutazionale tumorale. Quindi l’mRna-4157 serve per generare risposte specifiche dei linfociti T. Invece il pembrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-Pd-1 già ben conosciuto. Inibisce i check-point immunitari e riattiva i linfociti T nell’opera di eliminazione delle cellule tumorali. Sia l’FDA sia l’EMA  hanno già concesso la designazione di “breakthrough therapy” a questa nuova terapia.