CAR-T

CAR-T è una sigla che deriva dall’ inglese: Chimeric Antigen Receptor T-cell, traducibile con “cellule T con recettore chimerico per l’antigene”. Serve ad indicare linfociti T prelevati da un soggetto con tumore e modificati geneticamente in laboratorio e quindi resi capaci di attaccare il tumore una volta re-infuse nello stesso soggetto da cui sono state prelevate.
Questa strategia terapeutica mira a potenziare la capacità di un particolare tipo di cellule, i linfociti T citotossici, di attaccare cellule anomale dell’organismo. Tra queste le cellule colpite da agenti infettivi e quelle che hanno subito degenerazione neoplastica. I linfociti riconoscono le cellule alterate perché hanno sulla loro superficie degli antigeni. Questi possono essere frammenti di virus o batteri nel caso delle cellule infette, oppure particolari proteine di un tumore, nel caso delle cellule neoplastiche. Sono antigeni non presenti nelle cellule normali. Il riconoscimento dell’antigene modificato da parte dei linfociti avviene per mezzo di un recettore specifico presente sulla superficie cellulare del linfocita stesso. Questo si adatta perfettamente all’antigene, proprio come una chiave si adatta alla sua serratura.
Nella produzione in laboratorio delle cellule CAR-T, il recettore del linfocita viene modificato in modo tale da riconoscere gli antigeni presenti sulle cellule tumorali e trasmettere al linfocita un segnale di attivazione per eliminarli. Per questa sua duplice funzione il nuovo recettore viene definito chimerico.
Le cellule CAR-T sono dei cosiddetti “prodotti medicinali di terapia avanzata” (PMTA). Vengono prodotte in maniera personalizzata, utilizzando il sangue della stessa persona che si sottopone alla terapia. Le cellule CAR-T rappresentano quindi una tipologia di farmaco molto più complessa, con costi molto elevati e con effetti collaterali rilevanti in circa un quarto delle persone trattate. Vengono quindi utilizzati farmaci per ridurre la gravità degli effetti collaterali. Tra questi, il Tolicizumab viene usato per ridurre l’entità della sindrome da rilascio di citochine.  

Terapia del neuroblastoma 

È stata realizzata nell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù la prima terapia genica con cellule CAR-T in grado di curare un tumore solido: il neuroblastoma. Questo rappresenta il 7-10% dei tumori nei bambini in età compresa tra 0 e 5 anni. I risultati dello Studio, positivi nel 63% dei casi, sono stati pubblicati su New England Journal of Medicine.
I pazienti coinvolti sono stati trattati con l’infusione di cellule CAR-T modificate con un costrutto di terza generazione, denominato GD2-CART01, prodotto in laboratorio partendo dal prelievo di linfociti autologhi. Queste cellule sono state quindi modificate geneticamente per esprimere sulla loro superficie il CAR. Questa molecola sintetica è in grado di riconoscere il bersaglio tumorale, che nel caso del neuroblastoma è la molecola GD2. Diversamente dai prodotti CAR-T di seconda generazione già approvati per leucemie, linfomi e mielomi, è stato aggiunto in questo caso un secondo dominio co-stimolatorio. Questo si basa su una combinazione di molecole che accresce l’efficacia e la persistenza dei T linfociti ingegnerizzati. Come ulteriore misura di sicurezza, è stato inserito un gene suicida: Caspasi 9 Inducibile o iC9. Questo è in grado di bloccare l’azione dei linfociti T modificati, in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.
Lo Studio riporta una risposta positiva al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali hanno dimostrato remissione completa della malattia. Per potenziare ulteriormente l’efficacia, i ricercatori stanno tentando di aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario denominate MDSC: myeloid derived suppressor cells. Queste inibiscono l’azione antitumorale mediata dai linfociti T. Quanto più elevato è il numero delle cellule MDSC, tanto minore è l’efficacia delle cellule CAR-T. Hanno ritenuto quindi opportuno tentare di dimostrare un beneficio nell’infondere simultaneamente le cellule CAR-T assieme a farmaci che eliminano le MDSC.