DIETER D. BOSSHARDT, VIVIANNE CHAPPUIS & DANIEL BUSER

Le sostituzioni di denti mancanti con impianti e protesi supportate da impianti sono attualmente procedure di routine per la riabilitazione orale di pazienti parzialmente o completamente edentuli. Il fondamento di questo risultato fu posto tra la fine degli anni ‘60 e l’inizio degli anni ‘70 da esperimenti condotti da Branemark e collaboratori (15, 16) e da Schroeder e collaboratori (78). Questi due pionieri in implantologia hanno fornito prove per apposizione ossea diretta sulla superficie di titanio, un fenomeno chiamato dopo “Osteointegrazione”. L’osteointegrazione è definite come “collegamento strutturale e funzionale diretto tra osso vivente e la superficie di un impianto portante”(59). Dal momento che questa svolta rivoluzionaria, la ricerca in implantologia osso-correlata è principalmente centrata attorno a due questioni importanti: come può essere migliorato il processo di osteointegrazione; e come può impianto dentale essere mantenuti ben integrato nel tessuto osseo a lungo termine.E’ diventato chiaro che le caratteristiche superficiali di un biomateriale, ad esempio un impianto dentale in titanio, esercitano un’influenza determinante sulla velocità di osteointegrazione. Un impianto che si osteointegra rapidamente può ridurre i tempi per la stabilità secondaria (88) e questo, a sua volta, può consentire il carico dell’impianto più precocemente, che è benefico per il paziente (11, 64). Negli ultimi anni, gli impianti realizzati in leghe di titanio (7, 43) e zirconia (31, 47, 61, 81) sono stati studiati in dettaglio come alternative per sostituzione di biomateriali di denti mancanti. Mentre leghe di titanio quali titanio 6alluminio – 4vanadio (Ti6Al4V) e titanio-zirconio (TiZr) possiedono migliori proprietà meccaniche rispetto al titanio di grado 4 commercialmente puro, l’ossido di zirconio o ceramiche composte hanno altri vantaggi rispetto al titanio o leghe di titanio (31, 74). Modificazioni superficiali di questi biomateriali più recentemente introdotti sono state trovate anche influenze sul processo di osteointegrazione (61).Nonostante tutti questi nuovi sviluppi e eccellenti risultati a lungo termine nei pazienti, ci sono ancora domande senza risposta riguardanti i fattori che contribuiscono alla perdita di osso marginale intorno agli impianti osteointegrati (3, 4, 94). Gli obiettivi di questa revisione sono stati quelli di descrivere la sequenza temporale di osteointegrazione e gli effetti delle modificazioni superficiali dell’impianto e composizioni chimiche dei biomateriali sull’osteointegrazione. L’integrazione dei tessuti molli, anche se importante per il successo a lungo termine di impianti dentali, non saranno discussi. Per maggiori informazioni circa i tessuti molli attorno agli impianti dentali sono indicate recensioni più recenti (9, 80, 95). Per ovvie ragioni, principalmente dati preclinici, prevalentemente dagli esperimenti sugli animali, saranno inclusi in questa revisione. Dati clinici e in vitro saranno discussi soltanto se necessario.La valutazione di osteointegrazione e stabilità meccanicaLa fase di guarigione precoce di un impianto dentale posto nell’osso è importante per il suo successo a lungo termine. In particolare, la stabilità meccanica dell’impianto è considerata un prerequisito per il successo clinico a breve e a lungo termine di impianti osteointegrati (6). L’osteointegrazione è un processo dinamico durante il quale la stabilità primaria viene sostituita dalla stabilità secondaria.Subito dopo l’inserzione dell’impianto, la fissazione meccanica dell’impianto è fornita dalla stabilità primaria (cioè il contatto diretto tra la superficie le pareti ossee del letto implantare e la superficie dell’impianto dentale). La natura di questo legame è meccanica, non biologica. La grandezza della stabilità primaria è determinata da molti fattori, tra cui: la macro-progettazione dell’impianto (cioè diametro, lunghezza, impianto cilindrico o conico, filettatura) in relazione alla preparazione del letto implantare (cioè press-fit); la posizione verticale dell’impianto relativa alla cresta ossea (vale a dire la profondità); morfologia superficiale o rugosità dell’impianto (cioè micro e nanotopografia); e la qualità dell’osso locale (vale a dire la densità ossea). L’osso compatto contribuisce di più dell’osso trabecolare alla stabilità primaria, il diametro dell’impianto può contribuire più di lunghezza dell’impianto alla stabilità primaria. La costruzione della stabilità secondaria inizia con la prima apposizione di nuovo osso sulla superficie dell’impianto. La natura del legame tra il nuovo osso e l’impianto è biologica. La nuova apposizione ossea sulla superficie dell’impianto inizia prima nell’ osso trabecolare rispetto alle regioni di osso compatto perché quest’ultima ha bisogno prima di essere riassorbita. La somma della stabilità primaria, che diminuisce nel tempo, e la stabilità secondaria, che aumenta nel tempo, rappresenta la stabilità totale. Da un punto di vista clinico, si deve notare che una transitoria diminuzione della stabilità complessiva dell’impianto è comunemente osservata 3-4 settimane dopo il posizionamento dell’impianto come conseguenza della perdita di stabilità primaria. Per regolare lo sviluppo della stabilità totale con un minor declino della stabilità primaria, un buon equilibrio tra corticale e osso trasecolare che circonda l’impianto appena posizionato sembra essere desiderabile. Il gold standard utilizzato per valutare la quantità di osso che è in contatto con la superficie dell’impianto è l’istomorfometria. Il contatto osso-impianto è espresso come percentuale della superficie dell’impianto coperto da osso. Osteointegrazione, per definizione, significa osso (di recente formazione) a contatto con un impianto. Purtroppo, ci sono numerose pubblicazioni in cui nessuna informazione può essere trovata sul tipo di osso (cioè nuovo, vecchio o totale) a contatto con l’impianto. Questo può creare grande confusione. Particolarmente nelle prime fasi di guarigione, una tale distinzione fa una grande differenza, ma questo in gran parte dipende anche dal modello di impianto utilizzato (13). Per quanto riguarda la stabilità dell’impianto meccanica, il contatto osso- impianto non può necessariamente essere così informativo come comunemente si crede (12). Nelle regioni trabecolari o in studi dove sono stati utilizzati gli impianti con il design della cavità, il rivestimento osseo iniziale può essere molto sottile e non può quindi contribuire notevolmente alla stabilità meccanica dell’impianto. Stabilità degli impianti osteointegrati può dipendere da: percentuale di contatto osso-impianto; come il nuovo tessuto osseo depositato sulla superficie dell’impianto è collegato all’osso circostante; dalla densità (qualità) dell’osso circostante. Tuttavia, la percentuale di contatto osso-impianto può essere utilizzata per valutare le differenze nella velocità di apposizione ossea sulla superficie dell’impianto tra materiali e/o modificazioni superficiali. Come è davvero rilevante l’osteointegrazione più veloce in una situazione clinica, è un altro problema. Per determinare la stabilità dell’impianto meccanica, altri test devono essere applicati. Test push-out o pull-out, o esperimenti sul torque alla rimozione, sono utilizzati per misurare l’ancoraggio dell’impianto nelle ossa. Semplicemente parlando, maggiore è la forza richiesta per rimuovere un impianto, maggiore è la forza di osteointegrazione. Questa tecnica non èapplicabile ai pazienti. Tuttavia, può essere utilizzata per correlare l’incastro biomeccanico con superficie rugosità (topografia) e incastro biomeccanico con i valori di contatto osso-impianto.Nei pazienti, la stabilità primaria può essere misurata utilizzando l’analisi del torque, considerando che la stabilità dell’impianto al momento della connessione del pilastro può essere valutata applicando il test di svitamento inverso o di coppia. Una tecnica non invasiva e ampiamente accettata è, tuttavia, l’analisi della frequenza di risonanza (82). Questa tecnica può fornire informazioni clinicamente rilevanti sulla condizione dell’interfaccia osso-impianto in ogni intervallo di tempo dopo l’inserimento dell’impianto. Un monitoraggio longitudinale dei valori dell’analisi della frequenza di risonanza possono consentire tempi di caricamento ottimali per determinare e identificare gli impianti a rischio (46, 82, 85).Sequenza temporale di guarigione della ferita e dell’osteointegrazioneL’osteointegrazione di impianti dentali è stata studiata in molti modelli animali che variano nei seguenti fattori: specie che presentano diverse velocità di guarigione della ferita, la formazione dell’osso e il turnover; posizione anatomica; periodi di osservazione; preparazione del letto implantare; disegno dell’impianto; condizioni di carico; il materiale dell’impianto e il trattamento superficiale; e la configurazione dell’interfaccia impianto-moncone. Tale elevato grado di eterogeneità è un problema e rende i confronti tra gli studi molto difficile.La perforazione di un letto dell’impianto nell’osso della mascella crea una ferita sanguinante che a sua volta avvia la cascata di guarigione della ferita. La guarigione della ferita e la rigenerazione tissutale sono controllate da un processo coordinato da diversi tipi di cellule che comunicano tra loro tramite citochine, fattori di crescita e molecole della matrice extracellulare. L’inserimento di un biomateriale in un tessuto ferito interferisce in qualche modo con il processo di guarigione e influenza anche l’apposizione di osso su questo biomateriale. L’osteointegrazione di unimpianto dentale si basa sul principio di rigenerazione di osso e sull’osteoconduttività delbiomateriale (5, 76). Mentre un gran numero di studi hanno dimostrato che istologicamente gli impianti in titanio si integrano nelle ossa sia negli animali che negli esseri umani (76), pochi studi hanno indagato la sequenza temporale di osteointegrazione delle protesi in titanio (52, 83, 84). I primissimi eventi di guarigione e formazione del tessuto non sono stati mostrati fino al 2003 in un esperimento animale (10). Le sequenze delle fasi di guarigione e osteointegrazione sono state riviste di recente (73, 89). E’ importante capire l’esistenza di così diversi modelli guarigione di ossa e ferite. Berglundh e collaboratori (10) hanno utilizzato un design dell’impianto appositamente progettato geometricamente ben definito per la ferita. Gli impianti realizzati in titanio di grado 4 commercialmente puro sono stati fabbricati con una superficie sabbiata e mordenzata con un ulteriore forma a U circonferenziale racchiusa nella filettatura dell’impianto (Fig. 1). Questo ha provocato una filettatura più profonda e un più ampio campo di funzionamento come sito della ferita, mentre le creste della filettatura erano impegnata nella parete del letto osseo preparato, fornendo la necessaria stabilità primaria. Il periodo di osservazione variava da 2 ore a 12 settimane. Questo modello sperimentale di sito è stato un approccio elegante perché ha permesso l’analisi standardizzata della sequenza di guarigione delle ferite e delle prime fasi della formazione ossea in un, eliminando variazioni nel tempo di modellazione del tessuto che si verificano in prossimità della superficie dell’impianto a causa della presenza o assenza di osso vecchio a contatto con la superficie dell’impianto. La sequenza di guarigione nell’uomo è stata descritta in un diverso design dell’impianto in cui la matrice ossea genitrice e il midollo osseo erano in contatto con l’impianto in titanio (13, 56).Se la guarigione delle ferite procede senza complicanze, la serie di eventi che porta alla osteointegrazione possono essere riassunti come segue: (i) emostasi e la formazione di un coagulo; (ii) formazione tessuto di granulazione; (iii) formazione ossea; (iv) rimodellamento osseo. Il processo di formazione ossea inizia durante la prima settimana e questo è vero sia per gli animalie gli esseri umani (10, 13, 56). L’osso inizialmente formato è tessuto osseo che emerge dalla superficie di taglio dell’osso trabecolare e forma dei ponti che collegano l’osso genitore con la superficie dell’impianto (Fig. 2A). Più tardi, quando un certo spessore di queste trabecole ossee è raggiunto, (Fig. 2B) le fibre parallele all’osso, seguite dalla deposizione lamellare ossea (Fig. 2C), aumentano ulteriormente la densità ossea fino a quando gli osteoni primari sono formati. Nelle regioni di osso trabecolare, una cessazione della formazione ossea e maturazione del tessuto osseo può essere osservata dopo 8 settimane (Fig. 3). Tra 1 e 2 settimane nei siti con osso compatto (vecchio) a contatto con la superficie dell’impianto, il processo di formazione di osso nuovo è in ritardo perché l’osso genitore deve essere prima riassorbito (Fig. 4). Mentre negli animali questo processo di riassorbimento inizia tra 1 e 2 settimane (10), negli esseri umani si osserva riassorbimento osseo vicino alla superficie dell’impianto a 2 settimane (13). Nelle fasi successive, a partire dalle 6 settimane negli animali, la presenza di osteoni primari e secondari in osso compatto indica rimodellamento osseo. A seconda della posizione anatomica, la posizione dell’impianto all’interno del mascellare e possibilmente anche fattori paziente-specifici, parte della superficie dell’impianto sarà coperta da osso trabecolare, mentre altri regioni sono in contatto con l’osso compatto (figg. 5 e 6). Il rimodellamento osseo continua per il resto della vita. È importante sottolineare che il rimodellamento osseo (vale a dire il riassorbimento osseo seguito da apposizione ossea) coinvolge anche l’interfaccia tessuto-impianto e quindi transitoriamente espone la superficie dell’impianto precedentemente coperto dall’osso ai tessuti molli presenti all’interno dell’osso (Fig. 7). Se la quantità di osso neoformato non corrisponde a quello dell’osso riassorbito, questo squilibrio può, in senso stretto, non essere considerato come rimodellamento. Una continua perdita netta di contatto osso-impianto comprometterà l’osteointegrazione e alla fine alla perdita dell’impianto. Il rimodellamento osseo può essere considerato come un processo lento, tale destabilizzazione non sarà immediatamente riconosciuta. Di conseguenza, come non hanno fatto gli ultimi esperimenti sugli animali abbastanza a lungo, approcci sperimentali di studio della perdita di osteointegrazione non sono disponibili, salvo per lesioni peri-implantari legatura-indotta, che sono modelli artificiali e non imitano la realtà clinica.L’istologia descrittiva di osteointegrazione di impianti di titanio è stata completato da analisi genetiche (90). La grande espressione genomica del profilo perimplantare dei tessuti umani (33, 50) mostra che tra i 4 giorni e le 2 settimane dopo l’inserimento dell’impianto il profilo di espressione genomica passa da processi immuno-infiammatori e proliferazione cellulare ad angiogenesi, osteogenesi e neurogenesi. Questi studi dimostrano che una fase di guarigione proinfiammatoria precede una fase di rigenerazione in cui la sottoregolazione dell’infiammazione e la sovraregolazione correlata ai geni dell’osteogenesi si verificano durante i primi processi di osteointegrazione.Topografia di superficie e modifica chimica TitanioLe modificazioni superficiali sono state un obiettivo importante della ricerca negli ultimi 25 anni in implantologia. Numerosi studi in vivo dimostrano l’influenza delle caratteristiche superficiali implantari sull’osteointegrazione di impianti in titanio, con conseguenti percentuali di contatto osso-impianto significativamente superiori dopo il posizionamento dell’impianto. Inoltre, la ricchezza di informazioni provenienti da studi in vitro documenta l’influenza delle modificazioni della superficie in titanio su cellule osteoblastiche (38-40). L’impianto originale di Branemark era una vite macchinata (ruotata) con una bassa rugosità superficiale del valore medio di 0,5-1,0 micron. Questo impianto è stato considerato come il gold standard per molti anni. Più tardi studi sperimentali hanno dimostrato una maggiore percentuale di contatto osso-impianto per impianti con superficie in titanio plasma-spray (Fig. 8), una tecnica di additiva, per impianti in titanio con superficie liscia (86). La generazione successiva di superfici implantari è stata sabbiata con o senza acido, che sono tecniche sottrattive. Uno studio in ossa lunghe di maialini nani ha dimostrato differenze significative nel contatto osso spongioso-impianto (Fig. 9) (22). I valori di contatto osso-impianto più alti sono stati trovati per superfici sabbiate e acidificate e protesi rivestite di idrossiapatite. Le protesi rivestite di idrossiapatite, tuttavia, coerentemente hanno mostrato segni di riassorbimento. La sabbiatura è stata eseguita con particelle di allumina a grana grossa (0.25- 0,50 micron) e il trattamento acido è stato eseguito con cloruro di idrogeno/acido solforico. Questo trattamento di superficie è stato chiamato sabbiatura e mordenzatura e uno studio sul canino inferiore ha mostrato la superiorità della sabbiatura e mordenzatura con titanio plasma-spray in condizioni di carico o meno (28). In un altro studio su animali, una significativamente più alta percentuale di contatto osso-impianto è stato trovata su superfici di impianti in titanio trattati con sabbiatura e mordenzatura sulle superfici macchinate di impianti in titanio tra 1 e 12 settimane dopo il collocamento canini inferiori (Fig. 10) (1). Un’altra strategia utilizzata per modificare la superficie in titanio è l’ossidazione anodica, che si traduce in una crescita dello strato di ossido di titanio nativo e la topografia di superficie porosa (57). L’analisi istologica di studi su animali (17, 57, 72, 87, 103) e dagli impianti recuperati dagli umani (49, 71, 79) hanno dimostrato un forte incastro tra osso e la superficie dell’impianto. Il trattamento di sabbiatura e mordenzatura è diventato uno degli standard per impianti dentali in titanio. La figura 11 mostra l’osso su un impianto sabbiato e mordenzato recuperato da un paziente umano. Altri trattamenti di superficie che portano a micro rugosità della superficie in titanio hanno anche dimostrato percentuali più elevate di contatto osso-impianto se confrontato con superfici di titanio lavorate o lucidate (41, 96). Il passo successivo è stato quello di modificare chimicamente queste superfici implantari micro-rugose per aumentare l’idrofilia e renderlo biologicamente più attivo. Queste superfici chimicamente modificate SLA (SLActive) sono state fabbricate usando lo stesso processo di sabbiatura e mordenzatura come per  la sabbiatura e la mordenzatura degli impianti, ma erano risciaquate sotto la protezione di azoto e conservati in soluzione salina isotonica seguendo la procedura di mordenzatura. Gli impianti in titanio con una superficie attivata, sabbiata e mordenzata e una ferita disegno della camera (Fig. 12), simile a quello originario utilizzato da Berglundh e collaboratori (10), ha dimostrato significativamente un maggiore contatto osso-impianto rispetto agli impianti SLA a 2 e 4 settimane dopo il posizionamento nella mascella di maialini in miniatura (Fig. 13) (19). La Figura 14 illustra apposizione ossea sulla superficie di titanio SLActive a 8 settimane. In uno studio sperimentale sugli umani delle superfici micro-ruvide SLA e SLActive di titanio, era verificata una significativa più alta percentuale di contatto osso-impianto per gli impianti SLActive e una guarigione in fase precoce (figg. 15 e 16) (13, 56).

Leghe in titanio

Per alcune indicazioni, gli impianti in lega di titanio a diametro ridotto con una migliorata resistenza meccanica sono altamente desiderabili. Titanio-6alluminio-4vanadio (Ti6Al4V) e titanio-zirconio (TiZr) sono tali biomateriali. Tuttavia, se le modifiche superficiali di tali leghe provocassero valori paragonabili di contatto osso-impiano non era inizialmente risaputo. Pertanto, è stata confrontata l’osteointegrazione tra Ti6Al4V e impianti di titanio commercialmente puro macchinati (53) e superfici di biossido di titanio sabbiato (45). Una differenza di contatto osso-impianto

tra Ti6Al4V e titanio commercialmente puro è stata osservata in entrambi gli studi, ma non ha raggiunto statistiche significative. L’osteointegrazione di impianti TiZr è stato studiata nei maialini in miniatura (43, 74, 91) e nei cani (91). Non sono state dimostrate differenze statisticamente significative nella percentuale di contatto osso-impianto tra impianti in TiZr e in titanio commercialmente puro. In uno di questi studi, l’osteointegrazione di impianti in TiZr e titanio di grado 4 commercialmente puro con una superficie modificata, sabbiata e mordenzata e impianti fatti in lega Ti6Al4V che è stata sabbiata con allumina e mordenzata con acido nitrico al 65% sono stati confrontati tra loro in un modello di maialino in miniatura (74). Tutti gli impianti hanno avuto un identico disegno del sito, che è stato precedentemente descritto (19). Mentre il contatto osso-impianto era comparabile tra impianti in TiZr e titanio commercialmente puro entrambi questi tipi di impianti hanno mostrato un’osteointegrazione veloce, il contatto osso-impianto degli impianti Ti6Al4V aveva un valore notevolmente inferiore che è diminuito picco successivamente (Fig. 17). La Figura 18 illustra un’apposizione di osso sull’impianto TiZr. Un’osservazione interessante in questo studio è che una maggior superficie di impianti è stata coperta da cellule giganti multinucleate su Ti6Al4V che su impianti in TiZr e in titanio commercialmente puro (figg. 17 e 19).

Zirconia e altre ceramiche

La zirconia ha ricevuto un grande interesse come materiale dentale. La stabilità meccanica della zirconia è aumentata con l’aggiunta di policristalli tetragonali di ittrio. A causa dei miglioramenti nella stabilità meccanica, sono stati recentemente introdotti impianti di zirconia e sono sempre più utilizzati come fixture per sostituire i denti mancanti. Un vantaggio della zirconia sul titanio è il suo colore avorio. Tuttavia, all’inizio del loro uso clinico, l’impatto delle modifiche superficiali degli impianti di zirconia sull’osteointegrazione non era chiaro. Quindi, come con gli impianti in titanio negli ultimi 25 anni, è stata prestata particolare attenzione all’effetto della modifica delle superfici di zirconia sull’ osteointegrazione negli studi sperimentali sugli animali. Questi studi preclinici hanno rivelato l’apposizione ossea su impianti di zirconia con varie modifiche di superficie, compresa sabbiatura (48, 77), etching (35, 36, 77), sinterizzazione e rivestimento (58, 70, 81). Alcuni di questi studi hanno dimostrato che, sottili cambiamenti della superficie in zirconia, hanno avuto un forte impatto sull’apposizione ossea sulla superficie dell’impianto. Un recente studio sui suini in miniatura ha dimostrato che l’acido-etching, ma non alcalino-etching, di impianti in zirconia sabbiati hanno avuto più contatto osso-impianto rispetto alla sola sabbiatura (Fig. 20) (75). L’etching a base alcalina ha portato a un livello inferiore i valori di contatto osso-impianto rispetto alla sabbiatura da sola. È interessante notare che sia l’acido-etching che l’alcalinizzazione hanno aumentato la presenza di cellule giganti multinucleate sulla superficie dell’impianto (Figure 21 e 22).

La zirconia stabilizzata con ittrio può essere affilata aggiungendo allumina. In un ulteriore studio su maiali in miniatura, sono state confrontate le prestazioni di impianti in zirconia temprati in allumina con quelli di impianti in zirconia e titanio (25). Gli impianti in titanio di grado 4 commercialmente puro sono stati sabbiati con allumina e acidificati con acido cloridrico/acido solforico, mentre i due impianti di ceramica sono stati trattati con Allumina seguita da acido ipofosforico. Tutti i tipi di impianto hanno raggiunto l’osteointegrazione (Fig. 23 e 24) e mostrano elevati valori di contatto osso-impianto dopo 4 e 8 settimane, con maggiori percentuali di contatto osso-impianto sugli impianti in titanio (Fig. 25). Anche in questo studio, la superficie dell’impianto coperto da cellule giganti multinucleate (Fig. 26) è stato quantificato. Queste cellule sono state trovate sulla superficie del titanio e sulle superfici di entrambi i tipi di impianti in ceramica. Tuttavia, era coperta meno superficie sugli impianti in titanio.

Sommario delle modifiche di superficie

Si può concludere che le modifiche superficiali dei biomateriali realizzati in titanio di grado 4 commercialmente puro, leghe di titanio (come Ti6Al4V e TiZr) e ceramiche (come la zirconia e l’allumina Zirconia) hanno un effetto sull’osteointegrazione (vale a dire contatto osso-impianto) durante la prima ferita e le fasi di integrazione tissutale in vari animali. Inoltre, vi è abbondanza di prove che una maggiore rugosità superficiale porta ad una maggiore valore di torque (20, 21, 25, 27, 41, 42, 45, 52, 54, 55, 92, 96-98, 101) e che in alcuni di questi studi questo è legato ad una percentuale più alta di contatto osso-impianto. Mentre la rilevanza clinica sulla velocità dell’osteointegratione è discutibile, il suo mantenimento nel tempo non lo è. A causa degli effetti favorevoli in vivo e in vitro dell’osseointegrazione sulle cellule osteoblastiche, gli impianti con una superficie micro-ruvida attualmente dominano il mercato. Va notato che probabilmente è impossibile determinare se l’osteointegrazione è causata da un effetto  della chimica di superficie o dalla topografia. Anche se le caratteristiche superficiali, come ad esempio quella topografica e chimica, sono stati spesso discussi indipendentemente l’una dall’altra, queste caratteristiche sono praticamente inseparabili (23). È anche importante sottolineare che la superficie originariamente creduta analoga occorre tra le superfici trattate con sabbiatura e acidificazione e attivazione dopo la sabbiatura e l’acido-etching è risultato essere sbagliato come nano strutture sovrapposto alle microstrutture erano identificati su impianti sabbiati attivati ​​e acidati, ma non su impianti standard sabbiati e acidificati (100). Così, parte della bioattività di sabbiatura attivata e trattamento acido-etching può essere attribuibile alle nanostrutture. È chiaro che gli studi istologici e istomorfometrici non possono svelare i meccanismi biologici legati alla velocità dell’osteointegrazione. La maggior parte delle informazioni su come le modificazioni di superficie provocano una risposta cellulare arriva da studi in vitro. Diversi articoli recenti di revisione si sono concentrati su questo argomento (8, 40, 68). La nostra conoscenza della risposta biologica alle modifiche di superficie è in aumento ma ancora molto incompleta; tuttavia, recenti studi suggeriscono un effetto stimolante di alcune modifiche superficiali sulle cellule coinvolte nell’integrazione del tessuto duro e del tessuto molle. Tradurre questi effetti stimolanti le cellule osteoblastiche in vitro alla situazione in vivo potrebbe significare che l’apposizione ossea sulla superficie di un impianto modificato si verifica più velocemente a causa di una maggiore osteoconduttività una volta che l’osso raggiunge la superficie dell’impianto dall’osso circostante (Osteogenesi a distanza). In contrasto con l’osteogenesi a distanza, osteogenesi a contatto significa nuova formazione ossea da osteoblasti direttamente sulla superficie dell’impianto (29). Segni di formazione dell’osso direttamente sulla superficie dell’impianto in titanio ossidato è stata effettivamente riportata in un studio istologico (17). Tuttavia, l’istologia è sempre una foto istantanea nel tempo e sezioni del tessuto bidimensionali Non riescono a rivelare la vera connessione tridimensionale tra l’osso circostante e la superficie dell’impianto. Sebbene segni di formazione ossea diretta sulla superficie dell’impianto sono stati descritti in uno studio che utilizza la tomografia microcomputerizzata (18), si può concludere che attualmente sono ancora solo prove aneddotiche per l’ipotesi di formazione ossea diretta partendo dalla superficie dell’impianto senza connessione con l’osso peri-implantare.

Un altro aspetto da tenere in mente è che gli esperimenti sugli animali riguardano solo la guarigione della ferita e le fasi iniziali di osteointegrazione e raramente superano periodi di osservazione di 3 mesi. Come cambino i valori di contatto osseo-impianto nei periodi più lunghi di tempo è sconosciuto, come lo sono le possibili conseguenze della presenza di cellule giganti multinucleate sulla superficie implantare a lungo termine. Le cellule giganti multinucleate su impianti dentali sembrano essere parte integrante del processo di osteointegrazione. Sono stati rilevati su impianti in titanio molti anni fa da Donath e collaboratori (32) e Sennerby e collaboratori (83, 84) e sono stati recentemente quantificati su diversi materiali e superfici implantari (26, 74, 75). Sorprendentemente pochi studi documentano queste cellule sulle superfici dell’impianto dentale, a causa della scarsa qualità istologica o trascuraratezza. Una spiegazione possibile per la loro presenza su impianti dentali durante la ferita-guarigione e le fasi di osteointegrazione sono che possono essere derivate da osteoclasti perché queste cellule inevitabilmente vengono a contatto con la superficie dell’impianto mentre si riforma l’osso incontaminato che aderisce sulla superficie dell’impianto. La persistenza di queste cellule su alcune superfici di impianti può indicare che alcune caratteristiche specifiche della superficie, quali la chimica e/o la topografia, sono molto attraenti per queste cellule. In alternativa, possono essere derivati ​​da macrofagi dopo la loro fusione in cellule più grandi. La presenza e possibile origine di queste cellule su impianti dentali realizzati in titanio commercialmente puro sono stati discussi in precedenza (83, 84).

Il macrofago è uno dei primi tipi di cellule che viene a contatto con qualsiasi biomateriale impiantato. Macrofagi e cellule giganti multinucleate possono avere due origini: dai monociti, derivanti dal sangue, e dai macrofagi, del tessuto residente. I macrofagi del tessuto residente sono chiamati OsteoMacs e sembrano avere una funzione importante nell’omeostasi ossea e nel rimodellamento, e i loro potenzialmente importanti ruoli in associazione con i biomateriali sono da realizzare (63). I macrofagi possono polarizzarsi verso le cellule M1 proinfiammatorie e verso la rigenerazione delle cellule M2. Liberando le citochine proinfiammatorie o rigenerative, i macrofagi sono in grado di guidare il processo di guarigione in direzioni diverse (vale a dire verso l’infiammazione continua o la rigenerazione dei tessuti). I macrofagi hanno quindi una funzione chiave nella ferita di guarigione e probabilmente anche nella rigenerazione ossea (14, 63, 65). Durante la normale guarigione della ferita c’è sempre una fase iniziale proinfiammatoria con i macrofagi M1 seguita da una fase rigenerativa con macrofagi M2. Quindi, è importante che un biomateriale non induca un’infiammazione continua cosicché i macrofagi passano dal fenotipo M1 al fenotipo M2. Uno studio con i sostituti dell’osso ha dimostrato che la regolazione della superficie di fosfato betatricalcico determina il fenotipo di monociti. A seconda della topografia superficiale, si differenziano sia in osteoclasti che in cellule giganti multinucleate (30). Lo stesso vale per gli impianti dentali. Tuttavia, c’è molta meno conoscenza per le superfici dell’impianto. Capire l’influenza delle modifiche di superficie dell’impianto dentale sugli eventi di guarigione della ferita è imperativo perché la perdita dell’impianto dentale è stata associata a una reazione provocata del corpo estraneo (3, 4, 94). Le osservazioni di cellule giganti multinucleate sugli impianti (26, 74, 75) così da lontano non supportano una teoria come tutti gli impianti osteointegrati, la densità della zona ossea adiacente alle superfici dell’impianto non è stata influenzata dalla percentuale della superficie dell’impianto coperto da queste cellule e da segni di infiammazione cronica e incapsulamento fibroso, i segni distintivi di una reale reazione del corpo estraneo (62), sono stati osservati.

L’insuccesso dell’osteointegrazione

Sarebbe molto vantaggioso un modello sperimentale animale per studiare l’insuccesso dell’osteointegrazione non correlata alla peri-implantite indotta dalla legatura. Tuttavia, esso non è realistico per ottenere dati sulla stabilità a lungo termine di osteointegrazione. Tuttavia, sono disponibili dati clinici documentati sulla perdita di osso umano (3). Questi autori hanno concluso come segue: la perdita ossea marginale durante il primo anno dopo l’installazione dell’impianto rappresenta gli effetti dell’adattamento dell’osso come risposta alla chirurgia nella maggioranza dei casi; la perdita ossea marginale causata dalla peri-implantite si verifica nell’1-2% degli impianti durante il follow-up a 10 anni o più a condizione che i medici siano adeguatamente addestrati e che siano utilizzati impianti ben controllati; le complicanze che portano alla perdita ossea margine dopo il primo anno comprendono le componenti dell’impianto, la chirurgia, la protesi e/o fattori del paziente e sono accoppiati alle reazioni immunologiche. Pertanto, si può concludere che la perdita ossea marginale intorno agli impianti dentali è multifattoriale in termini di causalità, misure preventive e terapeutiche mirate ad interventi difficili.

Il cosiddetto allentamento asettico, originariamente descritto per gli impianti ortopedici (69), è degno di particolare attenzione anche nel caso di impianti odontoiatrici. Il rilascio di particelle come conseguenza di una maggiore rugosità di superficie e perdite di ioni come conseguenza della corrosione sono stati suggeriti come fattori che contribuiscono alla perdita ossea e questo argomento è stato discusso nel campo dentale per molti anni (45, 53). Riguardo agli impianti in titanio plasma-spray, i granuli di titanio di 3-60 micron sono stati rilevati nel tessuto peri-implantare come risultato dell’attrito durante l’inserimento chirurgico (34). Però, nessuna correlazione è stata trovata tra l’aumento della ruvidità e il rilascio di ioni dopo il trattamento di superficie, sia in vitro che in vivo (99). I liquidi corporei extracellulari sono stati stimati avere proprietà corrosive e contengono proteine ​​leganti metallo (51), e in vitro è stato dimostrato che gli osteoclasti corrodono il titanio e l’acciaio inox e acquisiscono ioni metallici corrispondenti (24). C’è la prova sperimentale in vivo che il minimo carico sugli impianti in titanio possono rilasciare detriti in titanio nel tessuto molle circostante (2). Gli ioni metallici e le particelle rilasciate sono noti per indurre reazioni infiammatorie. Come è stato dimostrato che la risposta dei macrofagi alle particelle di titanio è determinata dalla polarizzazione dei macrofagi (67), è concepibile che, sotto l’influenza dei batteri, la risposta dei macrofagi M2 alle particelle di titanio e/o agli ioni è molto più forte che per i macrofagi non esposti al biofilm.

Il titanio è percepito come biocompatibile e resistente alla corrosione grazie alla presenza di uno strato robusto di ossido passivo sulla sua superficie in condizioni fisiologiche (60). Dato che la portata e la rilevanza clinica della corrosione indotta dalle cellule peri-implantari non è chiara, è necessaria più ricerca per scoprire quali fattori causano la distruzione dello strato protettivo di biossido di titanio e quindi abbassare la resistenza alla corrosione. È possibile che alcuni pazienti possano essere più sensibili alle particelle in titanio e/o ioni liberati dagli impianti e questo può rientrare nel termine “ipersensibilità”. Un altro fattore, probabilmente sottovalutato, è il paziente che assume farmaci, ma ancora più i polifarmacologici. Numerosi farmaci interagiscono con il sistema immunitario e le ossa. A causa dell’intimo collegamento tra immunologia e biologia delle ossa, noto come osteoimmunologia (44), questo può avere effetti negativi sui tessuti attorno ai biomateriali, come gli impianti dentali. Farmaci antiriassorbimento e antiangiogenici sono disponibili per trattare sia l’osteoporosi che certe forme di cancro. Angiogenesi e riassorbimento osseo sono importanti nella formazione, nel modellamento e rimodellamento dell’osso e tali farmaci possono interferire con la longevità dell’osteointegrazione. L’osso peri-implantare subisce un rimodellamento, quindi particolare attenzione deve essere prestata ai farmaci che interferiscono con il turnover dell’osso. Alcuni dati preliminari suggeriscono che il turnover osseo è 10 volte più grande nel processo alveolare mandibolare di alcuni denti che nella tibia in un modello canino (93). Il rimodellamento si verifica anche nell’interfaccia osso-impianto e di conseguenza espone la superficie dell’impianto. Un maggiore turnover espone più superficie dell’impianto. Così, la superficie dell’impianto a contatto con l’osso mandibolare, è particolarmente vulnerabile ai disturbi che alterano l’equilibrio tra riassorbimento osseo e apposizione, più verso il riassorbimento e quindi provocano una perdita netta di osso nel tempo. Questo può essere un processo molto lento e può rimanere inosservato per un lungo periodo di tempo. Tra i farmaci che interferiscono con la formazione e il turnover l’osso sono gli inibitori selettiva del re-uptake di serotonina. Uno studio recente ha dimostrato che la fluoxetina e la venlafaxina, due inibitori selettivi del reuptake di serotonina ampiamente utilizzati per il trattamento della depressione, può influenzare positivamente o negativamente la perdita ossea nella parodontite indotta dalla legatura (37) e che la serotonina inibisce la differenziazione degli osteoblasti e la rigenerazione ossea nei ratti (66). Dati preliminari dimostrano un aumento del tasso di fallimento di osteointegrazione degli impianti in pazienti trattati con inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (102). Diversi farmaci interferiscono con il sistema immunitario e il metabolismo osseo, e alcuni possono compromettere l’osteointegrazione, sembra saggio chiedere la storia dei farmaci non solo prima dell’impianto ma anche alle visite di follow-up.

Conclusioni

• Il posizionamento degli impianti dentali è diventato una routine per la riabilitazione orale di pazienti edentuli parziali o totali.
• La guarigione ossea attorno agli impianti segue il modello e la sequenza di osteogenesi intramembranosa partendo dalla formazione del tessuto osseo seguita successivamente dalla formazione di osso a fibre parallele e da osso lamellare. Il rimodellamento dell’osso coinvolge anche l’interfaccia osso-impianto.
• Gli impianti in titanio di grado 4 commercialmente puro, TiZr e zirconia a superficie micro-ruvida sono biologicamente ben tollerati e si osteointegrano rapidamente, come mostrato in molti animali e in alcuni esperimenti umani. Gli impianti con la superficie modificata Ti6Al4V possono comportarsi in modo diverso.
• Le cellule giganti multinucleate sembrano essere un elemento integrante del normale processo di osteointegrazione. Però, su alcuni impianti queste cellule sono presenti in numero maggiore.
• La presenza di cellule giganti multinucleate durante Il processo di osteointegrazione non possono predire la perdita futura dell’impianto.
• Alti tassi di successo e sopravvivenza per alcuni impianti corroborano la sicurezza e la longevità dell’osteointegrazione.
• La perdita dell’impianto non legata alla peri-implantite classica richiede ulteriori indagini. I fattori del paziente, come il paziente farmacologico (poli), interferiscono con il sistema immunitario come pure con le cellule ossee e con il turnover osseo e possono, da soli o in combinazione con altri fattori, contribuire alla perdita ossea di impianti osteointegrati.

Traduzione a cura di Antonio Longo (Studente VI anno CLMOPD)

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